Abilify (Aripiprazolo) – Antipsicotico

INDICAZIONI E’ indicato per il trattamento della schizofrenia negli adolescenti dai 15 anni in avanti.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR Ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipien ti.

ECCIPIENTI Lattosio monoidrato; amido di mais; cellulosa microcristallina; idross ipropil cellulosa; magnesio stearato; ossido di ferro rosso (E172).

POSOLOGIA Uso orale. La dose di partenza raccomandata e’ di 10 o 15 mg/die con u na dose di mantenimento di 15 mg/die somministrata una volta al giorno , indipendentemente dai pasti. E’ efficace ad un dosaggio compreso tra 10 e 30 mg/die. L’aumento dell’efficacia a dosi maggiori di una dose giornaliera di 15 mg non e’ stato dimostrato, sebbene alcuni pazienti possono trarre beneficio da una dose maggiore. La dose massima giornal iera non deve superare i 30 mg. Non c’e’ esperienza sull’uso nei bambi ni e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di eta’. Pazienti con d isfunzione epatica: non viene richiesto alcun aggiustamento del dosagg io nei pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata. In pazien ti con disfunzione epatica grave, i dati disponibili non sono sufficie nti per stabilire delle raccomandazioni. In tali pazienti, il dosaggio dovra’ essere gestito con cautela. Comunque, la dose massima giornali era di 30 mg deve essere usata con cautela in pazienti con disfunzione epatica grave. Pazienti con disfunzione renale: non viene richiesto a lcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con disfunzione renale. A nziani: l’efficacia nel trattamento della schizofrenia in pazienti di 65 anni ed oltre non e’ stata stabilita. Data la maggiore sensibilita’ di questa popolazione, quando le condizioni cliniche lo permettono, s i deve considerare un dosaggio di partenza piu’ basso. Sesso: non vien e richiesto alcun aggiustamento del dosaggio per pazienti di sesso fem minile, in confronto a quelli di sesso maschile. Stato di fumatore: in accordo alla via metabolica non viene richiesto alcun aggiustamento d el dosaggio per i fumatori. Quando aripiprazolo viene somministrato co ntemporaneamente a potenti inibitori del CYP3A4 o CYP2D6, il dosaggio di aripiprazolo deve essere ridotto. Quando l’inibitore del CYP3A4 o C YP2D6 viene eliminato dalla terapia di combinazione, allora il dosaggi o di aripiprazolo deve essere aumentato. Quando aripiprazolo viene som ministrato contemporaneamente ad un potente induttore del CYP3A4, il d osaggio di aripiprazolo deve essere aumentato. Quando l’induttore del CYP3A4 viene eliminato dalla terapia di combinazione, allora il dosagg io di aripiprazolo deve essere ridotto a quello raccomandato.

CONSERVAZIONE Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dall’umidi ta’.

AVVERTENZE Durante il trattamento antipsicotico, il miglioramento delle condizion i cliniche del paziente puo’ richiedere da molti giorni ad alcune sett imane. I pazienti devono essere strettamente controllati per l’intero periodo. L’insorgenza di comportamento suicidario e’ inerente alla mal attia psicotica e, in alcuni casi, e’ stato riportato subito dopo l’in izio o lo switch di una terapia antipsicotica, incluso il trattamento con aripiprazolo. Una piu’ stretta supervisione dei pazienti ad alto r ischio deve accompagnare la terapia antipsicotica. Alterazioni cardiov ascolari: aripiprazolo deve essere usato con cautela in pazienti con m alattia cardiovascolare nota (storia di infarto del miocardio o malatt ia ischemico cardiovascolare, insufficienza cardiaca o anomalie della conduzione), disturbo cerebrovascolare, condizioni che possono predisp orre all’ipotensione (disidratazione, ipovolemia e trattamento con med icinali antipertensivi) o ipertensione, inclusa accelerata o maligna. Anomalie della conduzione: negli studi clinici con aripiprazolo, l’inc idenza del prolungamento del tratto QT e’ stata paragonabile al placeb o. Come con altri antipsicotici, aripiprazolo deve essere usato con ca utela in pazienti con storia familiare di prolungamento del tratto QT. Discinesia tardiva: in studi clinici della durata di un anno o meno, durante la terapia con aripiprazolo, ci sono state segnalazioni non co muni di discinesia correlata al trattamento. In caso di comparsa di se gni e sintomi di discinesia tardiva in pazienti in trattamento con il farmaco, si deve considerare la riduzione del dosaggio o l’interruzion e della terapia. Questi sintomi possono peggiorare nel tempo o possono anche manifestarsi dopo la sospensione del trattamento. Sindrome neur olettica maligna (SNM): la SNM e’ un complesso di sintomi potenzialmen te fatale associato ai medicinali antipsicotici. Negli studi clinici s ono stati riportati rari casi di SNM durante il trattamento con aripip razolo. Manifestazioni cliniche della SNM sono iperpiressia, rigidita’ muscolare, alterazione dello stato mentale ed evidenze di instabilita ‘ autonomica (polso o pressione arteriosa irregolari, tachicardia, dia foresi o disritmia cardiaca). Ulteriori segni possono includere elevat a creatin fosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza r enale acuta. Tuttavia, sono stati riportati, non necessariamente assoc iati a SNM, elevati livelli di creatin fosfochinasi e rabdomiolisi. Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di SNM, o presenta fe bbre alta di origine sconosciuta senza ulteriori manifestazioni clinic he di SNM, tutti i medicinali antipsicotici devono essere interrotti. Convulsioni: negli studi clinici sono stati riportati casi non comuni di convulsioni durante il trattamento con aripiprazolo. Quindi, l’arip iprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di dist urbi convulsivi o che mostrano condizioni associate a convulsioni. Paz ienti anziani con psicosi correlata alla demenza. Aumentata mortalita’ : in tre studi clinici con aripiprazolo (n=938; eta’ media: 82,4 anni; range: 56 – 99 anni), controllati verso placebo, in pazienti anziani con psicosi associata a malattia di Alzheimer, i pazienti trattati con aripiprazolo hanno riportato un aumentato rischio di morte in confron to a quelli che assumevano placebo. La percentuale delle morti nei paz ienti trattati con aripiprazolo e’ stata del 3,5% in confronto all’1,7 % del gruppo placebo. Sebbene le cause delle morti fossero varie, la m aggior parte di esse risultarono essere di natura cardiovascolare (per es. infarto del miocardio, morte improvvisa) o infettiva (per es. pol monite). Eventi avversi cerebrovascolari: negli stessi studi sono stat i riportati eventi avversi cerebrovascolari (per es.: ictus, attacco i schemico transitorio), inclusi casi ad esito fatale (eta’ media: 84 an ni; intervallo: 78 – 88 anni). Complessivamente in questi studi, l’1,3 % dei pazienti trattati con aripiprazolo ha riportato eventi avversi c erebrovascolari in confronto allo 0,6% dei pazienti trattati con place bo. Questa differenza non e’ risultata statisticamente significativa. Tuttavia, in uno di questi studi, a dose fissa, nei pazienti trattati con aripiprazolo si e’ evidenziata una significativa relazione dose-ri sposta per gli eventi avversi cerebrovascolari. Non e’ approvato per i l trattamento di psicosi correlata alla demenza. Iperglicemia e Diabet e Mellito: in pazienti trattati con farmaci antipsicotici atipici e’ s tata riportata iperglicemia, in alcuni casi estrema e associata a keto acidosi o coma iperosmolare o morte. Fattori di rischio che possono pr edisporre i pazienti a gravi complicazioni includono obesita’ e storia familiare di diabete. Negli studi clinici con aripiprazolo, non sono state riportate differenze significative nel tasso d’incidenza di even ti avversi correlati ad iperglicemia (incluso diabete) o in quello di comparsa di valori anormali della glicemia in confronto al placebo. No n sono disponibili stime precise di rischio per eventi avversi correla ti ad iperglicemia in pazienti trattati con il farmaco e con altri far maci antipsicotici atipici per permettere una comparazione diretta. I pazienti trattati con qualsiasi farmaco antipsicotico dovranno essere osservati per la comparsa di segni e sintomi di iperglicemia (come pol idipsia, poliuria, polifagia e debolezza) ed i pazienti con diabete me llito o con fattori di rischio per diabete mellito dovranno essere con trollati regolarmente per un peggioramento del controllo glicemico. Au mento di peso: l’aumento di peso, dovuto a co-morbidita’, uso di antip sicotici noti causare aumento di peso, stile di vita mal gestito, si o sserva comunemente nei pazienti schizofrenici e puo’ condurre a gravi complicazioni. Dopo la commercializzazione, e’ stato riportato molto r aramente aumento di peso nei pazienti in trattamento con il farmaco. Q uando rilevato, solitamente si trattava di pazienti con fattori di ris chio significativi quali storia di diabete, disturbi della tiroide o a denoma pituitario. Negli studi clinici, aripiprazolo non ha mostrato d i causare aumento di peso clinicamente rilevante. Disfagia: disturbi d ella motilita’ esofagea ed aspirazione sono state associate con l’uso di farmaci antipsicotici. Aripiprazolo e gli altri farmaci antipsicoti ci devono essere usati con cautela in pazienti a rischio di polmonite ab ingestis . Lattosio: pazienti con rari problemi ereditari di intoll eranza al galattosio, di deficienza della Lapp lattasi o malassorbimen to di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Ipers ensibilita’: come con gli altri medicinali, possono verificarsi, con a ripiprazolo, reazioni di ipersensibilita’, caratterizzate da sintomi a llergici.

INTERAZIONI A causa del suo antagonismo sui recettori alfa1-adrenergici, l’aripipr azolo puo’ potenzialmente aumentare l’effetto di alcuni antipertensivi . Dato l’effetto primario dell’aripiprazolo sul sistema nervoso centra le, si deve esercitare cautela quando e’ assunto in combinazione con a lcol o con altri medicinali ad azione centrale con effetti indesiderat i sovrapponibili come la sedazione. Si deve prestare cautela nel sommi nistrare aripiprazolo contemporaneamente a medicinali noti causare pro lungamento del tratto QT o squilibrio elettrolitico. Possibilita’ per altri medicinali di influenzare il farmaco. L’H2 antagonista famotidin a, un bloccante dell’acidita’ gastrica, riduce il tasso di assorbiment o dell’aripiprazolo ma si ritiene che tale effetto non sia clinicament e rilevante. L’aripiprazolo e’ metabolizzato attraverso diverse vie ch e coinvolgono gli enzimi CYP2D6 e CYP3A4 ma non gli enzimi CYP1A. Di c onseguenza, non viene richiesto alcun aggiustamento del dosaggio per i fumatori. In uno studio clinico in soggetti sani, un forte inibitore del CYP2D6 (chinidina) ha aumentato l’AUC dell’aripiprazolo del 107% m entre la Cmax e’ rimasta invariata. L’AUC e la Cmax del deidro-aripipr azolo, il metabolita attivo, sono diminuiti rispettivamente del 32% e del 47%. Nell’eventualita’ di somministrazione concomitante del farmac o e chinidina, il dosaggio del medicinale deve essere diminuito di cir ca la meta’ rispetto al dosaggio prescritto. Ci si aspetta che altri p otenti inibitori del CYP2D6, come fluoxetina e paroxetina, abbiano eff etti simili e per questo si dovranno applicare analoghe riduzioni del dosaggio. In uno studio clinico con soggetti sani, un forte inibitore del CYP3A4 (ketoconazolo) ha aumentato l’AUC e la Cmax rispettivamente del 63% e del 37%. L’AUC e la Cmax del deidro-aripiprazolo sono aumen tate rispettivamente del 77% e del 43%. Nei metabolizzatori lenti del CYP2D6, l’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 puo’ causar e maggiori concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo rispetto a quell e dei metabolizzatori veloci del CYP2D6. Quando si prende in considera zione la somministrazione concomitante di ketoconazolo o di altri pote nti inibitori di CYP3A4 con il farmaco, i potenziali benefici per il p aziente devono superare i rischi potenziali. Nell’eventualita’ di somm inistrazione concomitante di ketoconazolo e il prodotto, il dosaggio d el medicinale deve essere diminuito di circa la meta’ rispetto al dosa ggio prescritto. Ci si aspetta che altri potenti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo e gli inibitori della proteasi HIV, abbiano effetti simili e per questo si devono applicare analoghe riduzioni del dosagg io. A seguito della interruzione della somministrazione dell’inibitore del CYP2D6 e 3A4, il dosaggio deve essere aumentato fino a raggiunger e il livello precedente l’inizio della terapia di combinazione. Quando deboli inibitori del CYP3A4 (per es. diltiazem o escitalopram) o del CYP2D6 sono usati contemporaneamente al farmaco, si possono verificare modesti incrementi delle concentrazioni di aripiprazolo. A seguito di somministrazione concomitante di carbamazepina, un potente induttore del CYP3A4, le medie geometriche della Cmax e dell’AUC dell’aripiprazo lo sono risultate rispettivamente piu’ basse del 68% e del 73%, , risp etto a quando l’aripiprazolo (30 mg) e’ stato somministrato da solo. A nalogamente, per quanto riguarda deidro-aripiprazolo, le medie geometr iche della Cmax e dell’AUC dopo somministrazione concomitante di carba mazepina sono risultate rispettivamente piu’ basse del 69% e del 71%, , rispetto a quelle rilevate a seguito di trattamento con aripiprazolo da solo. Il dosaggio deve essere raddoppiato in caso di somministrazi one concomitante del medicinale e carbamazepina. Ci si puo’ aspettare che altri potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina ed Hypericum perforatum ) abbiano gli stessi effetti, quindi, devono essere effett uati analoghi aumenti del dosaggio. A seguito dell’interruzione dell’u so dei potenti induttori del CYP3A4, il dosaggio del farmaco deve esse re ridotto al dosaggio raccomandato. Quando litio e valproato sono sta ti somministrati contemporaneamente ad aripiprazolo non si sono avute variazioni clinicamente significative delle concentrazioni di aripipra zolo. Possibilita’ per il prodotto di influenzare altri medicinali: in studi clinici, dosaggi di 10-30 mg/die di aripiprazolo non hanno most rato di avere effetti significativi sul metabolismo dei substrati del CYP2D6 (rapporto destrometorfano/3-metossimorfina), 2C9 (warfarin), 2C 19 (omeprazolo) e 3A4 (destrometorfano). Inoltre, aripiprazolo e deidr oaripiprazolo non hanno mostrato di potere potenzialmente alterare l’a ttivita’ metabolica in vitro mediata dal CYP1A2. Percio’, si ritiene i mprobabile che l’aripiprazolo possa causare interazioni farmacologiche di rilevanza clinica mediate da questi enzimi. Quando aripiprazolo e’ stato somministrato contemporaneamente a valproato o litio, non si so no avute variazioni clinicamente significative delle concentrazioni di questi ultimi.

EFFETTI INDESIDERATI I seguenti effetti indesiderati si sono manifestati piu’ spesso (>= 1/ 100) rispetto al placebo, o sono stati identificati come reazioni avve rse con possibile rilevanza medica. La frequenza e’ descritta utilizz ando la seguente convenzione: comune (>= 1/100, < 1/10) e non comune ( >= 1/1.000, < 1/100). Disturbi psichiatrici. Comuni: irrequietezza, in sonnia. Alterazioni del Sistema nervoso. Comuni: acatisia, tremore, ca pogiro, sonnolenza/sedazione, cefalea. Disturbi oculari. Comuni: visio ne sfocata. Alterazioni cardiache. Non comuni: tachicardia. Alterazion i del sistema vascolare. Non comuni: ipotensione ortostatica. Alterazi oni dell’apparato gastrointestinale. Comuni: dispepsia, vomito, nausea , costipazione. Disordini generali e alterazioni del sito di somminist razione. Comuni: astenia/affaticamento. Sintomi extrapiramidali: in un o studio a lungo termine controllato di 52 settimane, i pazienti tratt ati con aripiprazolo hanno avuto un’incidenza globalmente inferiore (2 5,8 %) di sintomi extrapiramidali incluso parkinsonismo, acatisia, dis tonia e discinesia rispetto a quelli trattati con aloperidolo (57,3%). In uno studio a lungo termine, controllato verso placebo, di 26 setti mane, l’incidenza di sintomi extrapiramidali e’ stata del 19% per i pa zienti trattati con aripiprazolo e del 13,1% per i pazienti trattati c on placebo. In un altro studio a lungo termine controllato di 26 setti mane, l’incidenza dei sintomi extrapiramidali e’ stata del 14,8% per i pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,1% per i pazienti trattat i con olanzapina. Il confronto tra aripiprazolo e placebo circa la pro porzione di pazienti che hanno mostrato alterazioni dei parametri rout inari di laboratorio di potenziale significato clinico non ha mostrato differenze importanti dal punto di vista medico. Innalzamenti del CPK (creatin fosfochinasi), generalmente transitori ed asintomatici, sono stati osservati nel 3,9% dei pazienti trattati con aripiprazolo in co nfronto al 3,6% dei pazienti ai quali era stato somministrato placebo. In studi clinici controllati verso placebo, l’incidenza dell’ansia co me reazione avversa al farmaco e’ stata osservata nel 7,3% dei pazient i trattati con aripiprazolo in confronto al 7,6% dei pazienti ai quali era stato somministrato placebo. Altri risultati Effetti indesiderati notoriamente associati alla terapia antipsicotica e riportati anche d urante il trattamento con aripiprazolo hanno compreso sindrome neurole ttica maligna, discinesia tardiva,convulsioni, eventi avversi cerebrov ascolari ed aumentata mortalita’ in pazienti anziani con demenza, iper glicemia e diabete mellito. Esperienza post-marketing. I seguenti even ti avversi sono stati inoltre riportati molto raramente (< 1/10.000 in clusi casi isolati) durante la vigilanza post-marketing (il calcolo de lla frequenza si basa su una stima dell’esposizione del paziente): Pat ologie del sistema emolinfopoietico: leucopenia, neutropenia, tromboci topenia. Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche (per es . reazioni anafilattiche, angioedema inclusi gonfiore della lingua, ed ema della lingua, edema facciale, prurito o orticaria). Patologie endo crine: iperglicemia, diabete mellito, chetoacidosi diabetica, coma ipe rosmolare diabetico. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aume nto di peso, dimininuzione di peso, anoressia, iposodiemia. Disturbi p sichiatrici: agitazione, nervosismo, ansia. Patologie del sistema nerv oso: disturbi del linguaggio, Sindrome Neurolettica Maligna (SNM), cri si tonico-clonica generalizzata (grande male) Patologie cardiache: pro lungamento del tratto QT, aritmia ventricolare, morte improvvisa inspi egabile, arresto cardiaco, torsione di punta, bradicardia. Patologie v ascolari: sincope, ipertensione, eventi tromboembolici. Patologie resp iratorie, toraciche e mediastiniche: spasmo orofaringeo, laringospasmo , aspirazione polmonare. Patologie gastrointestinali: pancreatite, aum ento della salivazione, disfagia, disagio addominale, disagio allo sto maco, diarrea. Patologie epatobiliari: ittero, epatite, incremento del l’alanina aminotransferasi (ALT), incremento dell’aspartato aminotrans ferasi (AST), incremento della gamma glutamiltransferasi (GGT), increm ento della fosfatasi alcalina. Patologie della cute e del tessuto sott ocutaneo: rash, reazioni di fotosensibilita’, alopecia, iperidrosi. Pa tologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: rabdo miolisi, mialgia, rigidita’. Patologie renali e urinarie: incontinenza urinaria, ritenzione urinaria. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: priapismo. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: disordine nella regolazione della temp eratura corporea (per es. ipotermia, piressia), dolore toracico, edema periferico. Esami diagnostici: incremento della creatin fosfochinasi, incremento dei livelli di glucosio nel sangue, fluttuazione dei livel li di glucosio nel sangue, incremento dell’emoglobina glicosilata. Dis turbi psichiatrici: dopo la commercializzazione sono stati riportati c asi di tentato suicidio, di ideazione suicidaria e di suicidio complet o.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO Non ci sono studi specifici e adeguatamente controllati con aripiprazo lo in donne gravide. Studi condotti sugli animali non possono escluder e potenziale tossicita’ sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Le pazi enti devono essere informate di riportare al proprio medico se sono in gravidanza o intendendano esserlo durante il trattamento con aripipra zolo. Date le insufficienti informazioni sulla sicurezza nell’uomo ed i quesiti emersi dagli studi sulla riproduzione animale, questo medici nale non deve essere usato in gravidanza a meno che il beneficio attes o non giustifichi chiaramente il potenziale rischio per il feto. L’ari piprazolo e’ risultato essere escreto nel latte di ratti trattati dura nte l’allattamento. Non si sa se l’aripiprazolo sia escreto nel latte materno. Le pazienti devono essere informate di non allattare al seno qualora stiano assumendo aripiprazolo.