Il fatto che Auvelity agisca rapidamente sarà un grande passo avanti per il mercato del trattamento del disturbo depressivo maggiore (MDD).
La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha dato il via libera ad Auvelity (destrometorfano + bupropione) per il trattamento di adulti affetti da disturbo depressivo maggiore (MDD).
Auvelity è il primo trattamento per la depressione maggiore che può essere assunto per bocca e che presenta una nuova modalità di azione (MOA) in oltre 60 anni.
La parte di destrometorfano agisce sul recettore N-metil D-aspartato (NMDA) e sul recettore sigma-1 nel cervello, mentre la parte di bupropione aumenta la quantità di destrometorfano nel sangue.
L’approvazione di Auvelity si basa sui risultati dello studio clinico di Fase III . Si trattava di uno studio di sei settimane, in doppio cieco e controllato con placebo, per testare la sicurezza e l’efficacia di Auvelity in pazienti con depressione moderato-severa. Alla settimana 1, il punteggio totale della Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) è diminuito di 7,3 punti con Auvelity, rispetto ai 4,9 punti del placebo (p=0,007). Questo dato è risultato statisticamente significativo.
Inoltre, il tasso di remissione con Auvelity è risultato statisticamente significativo rispetto al placebo alla seconda settimana (p=0,013) . In uno studio di Fase II Auvelity ha dimostrato di essere più efficace del solo bupropione a rilascio prolungato, abbassando i punteggi totali MADRS in misura molto maggiore rispetto al solo bupropione a rilascio prolungato. Inoltre, alla 6a settimana, il 46,5% delle persone nel gruppo Auvelity e il 16,2% delle persone nel gruppo bupropione erano entrate in remissione.
Il fatto che Auvelity agisca rapidamente sarà un grande passo avanti per il mercato del trattamento del MDD, dove esiste un grande bisogno insoddisfatto di farmaci antidepressivi che agiscano rapidamente. I prodotti attualmente in commercio, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI), funzionano come antidepressivi solo dopo diverse settimane di trattamento. In molti casi, per ottenere il massimo beneficio terapeutico è necessario modificare la dose o utilizzare i prodotti insieme.
Grazie ai suoi effetti antidepressivi rapidi e duraturi, offrirà una nuova modalità d’azione (MOA) per il gran numero di pazienti affetti da Depressione Maggiore che non rispondono bene ai trattamenti attuali.
Inoltre, gli studi clinici hanno dimostrato che il trattamento con Auvelity non dovrebbe causare aumento di peso, uno degli effetti collaterali negativi degli attuali antidepressivi.
Anche se Auvelity presenta alcuni aspetti positivi, questo nuovo prodotto potrebbe comunque incontrare alcuni problemi. Anche se non è ancora stato annunciato un prezzo, voci ritengono che sarà più costoso dei generici SSRI e SNRI con un prezzo annuale previsto di oltre 1.000 dollari. Quindi non un farmaco di prima linea ma potrebbe essere utilizzato solo dopo aver provato alternative più economiche.
Bibliografia
Tabuteau H, Jones A, Anderson A, Jacobson M, Iosifescu DV. Effect of AXS-05 (Dextromethorphan-Bupropion) in Major Depressive Disorder: A Randomized Double-Blind Controlled Trial. Am J Psychiatry. 2022 Jul;179(7):490-499. doi: 10.1176/appi.ajp.21080800. Epub 2022 May 18. PMID: 35582785.
Akbar D, Rhee TG, Ceban F, Ho R, Teopiz KM, Cao B, Subramaniapillai M, Kwan ATH, Rosenblat JD, McIntyre RS. Dextromethorphan-Bupropion for the Treatment of Depression: A Systematic Review of Efficacy and Safety in Clinical Trials. CNS Drugs. 2023 Oct;37(10):867-881. doi: 10.1007/s40263-023-01032-5. Epub 2023 Oct 4. PMID: 37792265.
McCarthy B, Bunn H, Santalucia M, Wilmouth C, Muzyk A, Smith CM. Dextromethorphan-bupropion (Auvelity) for the Treatment of Major Depressive Disorder. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2023 Nov 30;21(4):609-616. doi: 10.9758/cpn.23.1081. Epub 2023 Jul 17. PMID: 37859435; PMCID: PMC10591164.
Buongiorno ho letto un suo articolo.Ha idea quando il farmaco Auvelity verrà distribuito in Italia ?
Gentile Giancarlo,
per quanto di mia conoscenza mi risulta che il farmaco antidepressivo chiamato Auvelity non è attualmente disponibile in Italia. È stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) e commercializzato negli Stati Uniti, ma al momento non è in commercio nel mercato italiano.
Mi rincresce
Cordiali saluti
Federico Baranzini
Preg.mo dottore,
ho letto il suo articolo sull’Auvelity.
Premetto che sono un soggetto che ha assunto di tutto di più in quasi 20 anni. Sono oramai farmaco resistente agli antidepressivi. Sono letteralmente disperato, da un anno che non ho un momento di serenità mentale.
Lei ritiene che si possa assumere questo farmaco?
Grazie
Francesco
Gentile Francesco,
Comprendo la Sua situazione di grande sofferenza e la frustrazione che deriva dall’aver provato numerosi trattamenti senza ottenere risultati soddisfacenti. La farmacoresistenza nella depressione è una condizione particolarmente difficile e invalidante.
Per quanto riguarda l’Auvelity (combinazione di destrometorfano e bupropione), si tratta di un farmaco approvato negli Stati Uniti con un meccanismo d’azione innovativo che coinvolge il sistema glutammatergico oltre a quello monoaminergico classico. I dati preliminari mostrano una certa efficacia nei pazienti con depressione resistente, con un tempo d’azione relativamente rapido rispetto ad altri antidepressivi.
Tuttavia, devo precisare che non posso fornirLe indicazioni specifiche sull’assunzione di questo farmaco per diverse ragioni: non conosco la Sua storia clinica completa, le comorbidità presenti e i farmaci che sta assumendo attualmente; inoltre, l’Auvelity non è attualmente disponibile in Italia e non ha ricevuto l’autorizzazione da parte dell’AIFA. La decisione di iniziare un nuovo trattamento richiede comunque una valutazione approfondita da parte di uno psichiatra che La conosce.
Le consiglio di discutere con il Suo psichiatra curante le alternative terapeutiche disponibili in Italia per la depressione resistente. Queste includono approcci combinati di farmaci, la stimolazione magnetica transcranica (TMS), la terapia elettroconvulsivante (ECT), o protocolli sperimentali presso centri specializzati.
Vorrei evidenziare in particolare che in Italia è oggi disponibile l’esketamina (https://www.neuronews24.it/2025/03/21/spravato-esketamina-la-prima-monoterapia-per-la-depressione-resistente-al-trattamento/), un farmaco ad azione rapida approvato per la depressione resistente. Si somministra per via intranasale, ma esclusivamente in ambiente ospedaliero sotto stretto controllo medico, presso centri autorizzati. Diversi studi hanno dimostrato la sua efficacia in pazienti che, come Lei, non hanno risposto a molteplici trattamenti antidepressivi. Questo potrebbe rappresentare un’opzione terapeutica da discutere con il Suo specialista di riferimento.
La invito a non perdere la speranza. La ricerca sulla depressione resistente è molto attiva anche in Italia e nuove opzioni terapeutiche vengono continuamente sviluppate e rese disponibili.
Cordiali saluti
Federico Baranzini
A parte che chissà quanti anni passeranno prima che sia disponibile in Italia, io non sono un medico ma ho ugualmente una certa competenza per poter parlare.
Ritengo che chi ha inventato Auvelity abbia fatto una grande stupidaggine. Hanno associato una molecola come il Destrometorfano, da sempre usata come antitussivo nei farmaci da banco, ma innovativa in quanto impiego per la depressione (e probabilmente anche MOLTO efficace), poichè antagonista NMDA e agonista Sigma-1. E per aumentarne la disponibilità e l’emivita (atrimenti brevissima) l’hanno associata a un inibitore dell’enzima CYP2D6, quale il Bupropione.
E’ proprio questo il punto dove secondo me hanno fatto una stupidaggine. Il Bupropione è un DNRI, potente antidepressivo (in teoria) che in alcuni casi funziona, in altri casi per niente, ed ha importanti effetti collaterali (inappetenza, nausea, senso di agitazione interiore sgradevole, ansia, blocco dei recettori NAch, …). Ed ha comunque un’azione antidepressiva, quando efficace, completamente diversa da quella che possono avere Destrometorfano od Esketamina.
Perchè fare tutto questo “casino” ?
Esistono numerosi inibitori del CYP2D6 anche con meno effetti collaterali e potenziali interferenze (come il CBD e molti altri). Se il razionale era “associamo il Destrometorfano, innovativo, con un inibitore che è ANCHE un noto antidepressivo così da potenziare l’effetto globale”, bhe, qui è stato un errore, perchè oltre ad aumentare gli effetti indesiderati della combinazione e diminuirne la tollerabilità, si va ad agire su due target diversi, creando estrema confusione, scombussolando ulteriormente un sistema già scombussolato dalla patologia, violando la regola di buon senso per cui è meglio agire sul numero minore di “siti” per curare una patologia, in particolare se complessa e ancora poco compresa come la depressione.
Gentile EM,
comprendo perfettamente le Sue osservazioni e la ringrazio per aver condiviso i Suoi dubbi così puntuali e tecnici riguardo ad Auvelity. Le Sue critiche, fondate su una conoscenza farmacologica, meritano un’analisi approfondita, in quanto toccano questioni centrali nella psicofarmacologia moderna e nella strategia terapeutica della depressione.
Provo a riprendere le sue osservazioni secondo quello che io posso immaginare sia stato il razionale scientifico che ha guidato lo sviluppo di questo farmaco da un punto di vista puramente tecnico-farmacologico. Prmetto che non ho nessuna relazione e rapporto con la casa produttrice e quindi questo non deve in alcun modo essere intesa come una difesa d’ufficio.
La Sua principale critica verte sull’associazione di Destrometorfano e Bupropione in Auvelity. Provo a immaginare quale sia stato il razionale che sta dietro a questa combinazione, esaminandola esclusivamente sotto la lente della farmacologia.
La prima questione è il motivo per cui il Destrometorfano abbia bisogno di un “partner”. Da solo, il Destrometorfano viene metabolizzato ed eliminato molto rapidamente dal fegato, principalmente dall’enzima CYP2D6. Questo processo è così veloce che la sua emivita (il tempo necessario perché la sua concentrazione nel sangue si dimezzi) è di poche ore. Una durata così breve rende impossibile mantenere livelli terapeutici stabili nel sangue, vanificando la sua potenziale azione antidepressiva.
Per superare questo ostacolo, è indispensabile inibire l’enzima CYP2D6. Rallentando il metabolismo del Destrometorfano, se ne aumenta la concentrazione nel sangue e se ne prolunga l’emivita fino a circa 22 ore con l’aggiunta del Bupropione, rendendolo così terapeuticamente efficace.
Questo è il nodo centrale della Sua critica: perché scegliere proprio il Bupropione, con i suoi effetti collaterali (ansia, agitazione, inappetenza) e un meccanismo d’azione antidepressivo completamente diverso, quando esisterebbero altri inibitori del CYP2D6 “con meno effetti collaterali”, come il CBD (Cannabidiolo)?
La scelta del Bupropione, a mio parere è stata una decisione strategica e duplice dal punto di vista strettamente farmacologico e farmacodinamico: posso immaginare che l’intento dei ricercatori non era semplicemente quello di “potenziare l’effetto globale” in modo generico. L’idea era di affrontare la depressione da due angolazioni neurobiologiche diverse simultaneamente: la via del glutammato (con il Destrometorfano) e la via delle monoamine (con il Bupropione). Questa strategia “multi-target” è sempre più esplorata in psichiatria, poiché la depressione è una patologia complessa che raramente risponde a un intervento su un singolo neurotrasmettitore.
La cosiddetta “polifarmacologia razionale” o lo sviluppo di farmaci “multi-modali” (che agiscono su più recettori o sistemi) rappresenta una delle frontiere della ricerca. L’obiettivo è proprio quello di ottenere un’efficacia superiore e, in alcuni casi, più rapida, come sembra dimostrare Auvelity. I dati degli studi clinici, come lo studio GEMINI, hanno evidenziato che la combinazione Destrometorfano/Bupropione è superiore non solo al placebo, ma anche al Bupropione in monoterapia, con un inizio dell’effetto antidepressivo visibile già dalla prima settimana.
Per quanto riguarda il CBD, è vero che è un inibitore del CYP2D6, ma la sua potenza è variabile e meno prevedibile rispetto al Bupropione. Inoltre, anche il CBD non è privo di effetti collaterali (stanchezza, diarrea, alterazioni dell’appetito) e presenta un profilo di interazioni farmacologiche complesso, che ne avrebbe complicato lo sviluppo in una combinazione a dose fissa. Infine, il Bupropione vanta decenni di dati clinici come antidepressivo, un vantaggio non da poco in termini di sicurezza e maneggevolezza.
La combinazione di Destrometorfano e Bupropione è un esempio di progettazione farmacologica razionale. Non si tratta di una miscela casuale, ma di una strategia mirata a risolvere un problema farmacocinetico (l’emivita breve del Destrometorfano) utilizzando una molecola che non solo risolve il problema ma aggiunge un secondo meccanismo d’azione antidepressivo, potenzialmente sinergico.
Sarà l’esperienza clinica a lungo termine, una volta che il farmaco sarà (eventualmente) disponibile anche in Italia e in Europa, a definirne il reale posto nella clinica.
Spero che questa mia analisi Le sia stata utile per approfondire la comprensione di questo nuovo farmaco, rimanendo nel campo della discussione tecnica e scientifica
Cordiali saluti
Federico Baranzini
La ringrazio per la risposta estremamente pertinente, tecnica e razionale, e mi scuso per non averle risposto prima, ma purtroppo non mi è arrivata alcuna notifica via email ! Il punto è proprio l’approccio Multimodale. Io non sono nessuno per contestarlo, sono (mio malgrado) una paziente, affetta da TRD, oltre che scienziata (anche se non nel campo medico e neurobiologico ma, sempre mio malgrado, con oramai una discreta cultura). Posso capire che il CBD non sia ottimale e che forse non esistano attualmente inibitori enzimatici selettivi o privi di effetti collaterali. La ringrazio anche per avere menzionato un test in cui la monoterapia con DXM sarebbe risultata inefficace. Tuttavia, sempre da paziente, continuo a ritenere che l’approccio multimodale e in particolare quello monoamminergico sia deleterio nella TRD, poichè spesso ci troviamo di fronte a pazienti i cui recettori sono in qualche misura sregolati se non addirittura danneggiati (e mi scuso per il termine ben poco scientifico) da anni e anni di tentativi con psicofarmaci, spesso condotti da professionisti privi di scrupoli e/o di un vero razionale scientifico. Del resto, saprà meglio di me che il trend di ricerca attuale si basa su target alternativi a quelli di serotonina, dopamina e noradrenalina, come dimostra la recente approvazione dello Spravato, le numerose ricerche sugli psichedelici (come psilocibina, lsd e dmt) o addirittura su targets quali la neuroinfiammazione o il BDNF. Forse si poteva indagare su come aumentare la biodisponibilità e l’emivita del DXM tramite modifiche strutturali della molecola o formulazioni a RP/RM, ma queste sono solo mie utopie e speculazioni. In ultima analisi: le parla una persona che in vita sua ha provato a iniziare il Wellbutrin per ben tre volte, e per tre volte ha dovuto desistere dopo pochi giorni per via degli effetti indesiderati soggettivamente intollerabili…