Neuroradiologia e Immunologia del Disturbo Bipolare

XXIV CONGRESSO SINPF dott Andrea Escelsior

Relazione presentata dal dott dott Andrea Escelsior durante i lavori del XXIV Congresso Nazionale della Società Italiana di Neuropsicofarmacologia tenutosi a Milano dal 25 al 27 gennaio 2023

Il sistema immunitario partecipa a vari processi coinvolti nella regolazione dell’umore, del comportamento e delle funzioni cognitive. Non sorprende, pertanto, che le anomalie delle funzioni immunitarie svolgano un ruolo importante nella fisiopatologia di gravi disturbi mentali come la depressione, il disturbo bipolare, la schizofrenia e i disturbi dello spettro autistico. L’ipotesi neuro-infiammatoria del disturbo bipolare è un’ipotesi che esiste dal 1981. In un articolo seminale, pubblicato su una rivista scientifica di libero accesso, si evidenzia la simile azione del litio di stabilizzazione sia sull’umore che su alcuni aspetti dell’immunità. Studi successivi hanno riscontrato alterazioni a vari livelli della risposta immuno-infiammatoria, tra cui citochine, proteina C reattiva, attivazione del micro-stress ossidativo e della popolazione linfocitaria. È interessante notare che quest’ultima, ovvero la popolazione linfocitaria, è stata tra le meno studiate.

Evidenze scientifiche in letteratura

In una serie di articoli e nella letteratura medica, sono state descritte alterazioni immunologiche neuro-infiammatorie nel disturbo bipolare, quali ad esempio l’attivazione della microglia, la presenza di citochine infiammatorie, di linfociti T auto-reattivi e di alterazioni della permeabilità della barriera ematoencefalica. L’ipotesi neuro-infiammatoria del disturbo bipolare è suffragata anche dalla presenza di studi sulla comorbidità e sulla presenza di autoanticorpi.

Negli ultimi 15 anni, si sono accumulate numerose evidenze che suggeriscono un’associazione di comorbidità tra il disturbo bipolare e malattie autoimmuni, sistemiche, infiammatorie croniche e la presenza di autoanticorpi circolanti nei pazienti con disturbo bipolare.

L’ultimo studio di popolazione, svoltosi a Taiwan quest’anno su 22,6 milioni di individui, ha evidenziato come vi sia una maggiore incidenza di disturbo bipolare nei pazienti affetti da disturbi autoimmuni sistemici, tra cui il Morbo di Chron, il Lupus Eritematosus, la Sclerosi Multipla e la Sindrome Granulomatosa.

Per quanto riguarda le ipotesi che legano la comorbidità e il disturbo bipolare, si ipotizza da un lato che la disfunzione immunitaria possa essere una causa sottostante comune di entrambe le condizioni o, dall’altro lato, che il disturbo bipolare potrebbe precedere la condizione infiammatoria o viceversa, essere una conseguenza della condizione medica infiammatoria che poi porta alla disfunzione immunitaria.

Tuttavia, l’ultima ipotesi che emerge dalla letteratura è che tutti e tre gli scenari si sono osservati nella popolazione bipolare. Questo fa pensare che ci sia in realtà un’interazione complessa tra le varie componenti, oppure che esistano delle sottopopolazioni per le quali la fisiopatologia sia in parte differente.

Infiammazione Linfocitaria CD4 e CD8

Un aspetto molto interessante è l’infiltrazione linfocitaria e il suo legame con i disturbi psichiatrici. Infatti, l’infiltrazione delle cellule immunitarie nel sistema nervoso centrale è un fenomeno sempre più evidente nelle malattie neurologiche e psichiatriche.

Le cellule gliali, tra cui i microglia e gli astrociti di cui parlava il professor Serafini, sono cellule residenti a livello del tessuto encefalico, mentre in realtà i linfociti dovrebbero essere scarsamente presenti, se non assolutamente assenti, a livello del tessuto nervoso. Il fatto che si riscontrino in malattie infiammatorie del sistema nervoso e anche in disturbi psichiatrici suggerisce che possa esserci alla base un processo di infiltrazione di linfociti T citotossici che danneggiano il neurone.

Ma cosa sono i linfociti?

Partiamo dalla cellula progenitrice linfoide e dalla staminale linfoide. Da queste si differenziano le sottopopolazioni linfocitarie, prevalentemente i linfociti T e i linfociti B. I linfociti T si suddividono a loro volta in due categorie principali: i linfociti CD8 e i linfociti CD4. I CD4 sono linfociti secernenti citochine che assistono e attivano la risposta immunitaria, mentre i CD8 sono noti per mediare la risposta citotossica ed eliminare le cellule bersaglio. Inoltre, ci sono altri due tipi di linfociti che promuovono l’attivazione e l’invasione tissutale da parte dei linfociti T citotossici, attivano il sistema monociti-macrofagi e inducono i linfociti B a differenziarsi in plasmacellule, cioè cellule secernenti anticorpi.

Per quanto riguarda il disturbo bipolare, se analizziamo le alterazioni delle sottopopolazioni linfocitarie, la letteratura è presente ma ancora scarsa rispetto agli articoli sulle infiammazioni nel disturbo bipolare e nelle altre malattie psichiatriche. Tuttavia, le frequenze dei linfociti T e delle loro sottopopolazioni, che svolgono un ruolo chiave nella risposta cellulo-mediata, sono risultate sostanzialmente alterate nel disturbo bipolare, e questo è un dato comune.

In sintesi, dalla letteratura emerge un quadro in cui si riscontra un aumento significativo dei linfociti T CD4 nel sangue periferico, mentre nei pazienti bipolari si osserva una riduzione dei linfociti T CD8.

Dai dati si suggerisce che il disturbo bipolare possa essere associato a una risposta immunitaria sostenuta dai linfociti T CD4, che a loro volta portano all’attivazione dei linfociti T CD8, correlati allo stato infiammatorio.

I linfociti T CD8 sono citotossici e possono migrare nel tessuto cerebrale, contribuendo al danno neuronale, soprattutto nella sostanza bianca del sistema limbico, il quale può generare il fenotipo del disturbo mentale.

La ricerca sperimentale

Gli obiettivi della ricerca qui presentata sono la caratterizzazione dell’alterazione del fenotipo immunologico e l’indagine delle correlazioni tra questi potenziali biomarcatori di malattia, le alterazioni di neuroimaging strutturale, l’integrità della sostanza bianca e lo spessore corticale.

In una popolazione di soggetti con disturbo bipolare confrontata con un gruppo di controlli sani, abbiamo effettuato scale di valutazione come la media per valutare lo stato clinico dei pazienti. Successivamente, abbiamo effettuato un prelievo di sangue periferico per la valutazione immunologica, includendo l’immunofenotipo dei linfociti T CD4, i linfociti T CD8, le citochine plasmatiche e la PCR. Per fare questo, abbiamo utilizzato la tecnica di misurazione multi-parametrica chiamata citometria a flusso sulla parte del campione di sangue chiamata PB, la quale ci ha permesso di valutare quantitativamente e qualitativamente le caratteristiche delle cellule e dei linfociti presenti. In questo modo, siamo stati in grado di valutare le popolazioni linfocitarie. Un esempio di immuno fenotipo linfocitario è stato esaminato sui pazienti.

In ultima analisi, si è valutato il neuroimaging, ovvero la valutazione dello spessore corticale e dell’integrità della sostanza bianca attraverso la DTC con l’uso della TBS. Lo spessore corticale è la misura della distanza tra la sostanza bianca e la superficie corticale, mentre la diffusion tensor imaging è una misura del movimento delle molecole di acqua all’interno delle fibre di grasso della mielina, che permette di valutare l’integrità delle fibre nervose della sostanza bianca cerebrale.

In particolare, si è utilizzata una misura chiamata frazione di anisotropia, che è il miglior parametro per valutare l’integrità della fibra nervosa. Si sono considerate anche le caratteristiche socio-demografiche dei 66 soggetti reclutati, tra cui 24 controlli sani e 42 pazienti bipolari, di cui 21 in mania e 21 in depressione.

Risultati della Ricerca

I risultati hanno evidenziato una riduzione dei linfociti T CD8 nel sangue periferico, in particolare in mania, rispetto ai controlli sani e alle fasi depressive. In particolare, si è riscontrata una riduzione dei linfociti T CD8 di memoria terminale e memoria effettori in fase maniacale. Per quanto riguarda i linfociti T CD4, si è invece riscontrato un aumento in tutti i bipolari rispetto ai controlli sani nel sangue periferico, in particolare di una sottopopolazione specifica, i linfociti T CD4 Central Memory.

Questi linfociti sono cellule della memoria che si formano quando una cellula presentante l’antigene espone l’antigene stesso, che può provenire da virus, batteri, cellule cancerose o anche autoantigeni. Questi linfociti T CD4 Central Memory sono in grado di auto replicarsi, di rimanere latenti nei linfonodi e nel sangue periferico, e di riattivarsi in seguito a una nuova esposizione all’antigene, dando origine a linfociti circolanti.

I linfociti T CD4

I Linfociti CD4 Central Central Memory sono particolarmente importanti perché sono quelli di cui si è tanto parlato quando si parlava di protezione nel vaccino contro il SARS-CoV-2. C’è infatti non solo una memoria immunitaria generale, ma anche una memoria a lungo termine mediata dai Central Memory dei linfociti CD4. Questi linfociti si formano quando una cellula presentante l’antigene espone un antigene, che può provenire da virus, batteri, cellule cancerose o auto-antigeni, e il linfocita T in quel caso diventa linfocita T memoria, che è in grado di replicarsi autonomamente e di rimanere latente nei linfonodi e nel sangue periferico. Successivamente, quando avviene una nuova esposizione all’antigene, i linfociti T memoria si riattivano, formando nuovi linfociti circolanti.

Le citochine

Passando alle citochine, in modo concorde rispetto alla letteratura, abbiamo riscontrato un aumento dell’Interleuchina-6 nella mania, che è anche correlata con le scale cliniche. Per quanto riguarda lo spessore corticale, abbiamo trovato, in modo concorde con la letteratura, una riduzione diffusa in diverse aree cerebrali importanti per la patogenesi del disturbo bipolare.

Immunofenotipo e spessore corticale

Ma veniamo alla parte più importante, cioè la correlazione tra immunofenotipo e lo spessore corticale. Abbiamo trovato risultati significativi solo nei pazienti bipolari. In particolare, l’aumento dei linfociti T CD4 Central Memory si correla con una riduzione dello spessore corticale nel giro fusiforme di sinistra e nel cuneo di destra. Inoltre, abbiamo trovato una correlazione negativa tra i livelli di Central Memory e la riduzione di tratti specifici di sostanza bianca, come il cingolo e il corpo calloso, tramite l’utilizzo della DTP con la TBSS.

Il giro fusiforme di sinistra è noto per essere correlato con la bipolarità, mentre il cuneo è una componente fondamentale del network di switch tra mania e depressione. Il cingolo e il corpo calloso sono strutture particolarmente importanti nel disturbo bipolare e sono state dimostrate essere alterate primariamente in questo disturbo in studi precedenti.

Conclusioni

In conclusione, l’ipotesi di lavoro è che un aumento di quattro Central Memory possa sostenere un’infiltrazione cerebrale di linfociti CD8 citotossici, che infatti troviamo diminuiti nel sangue periferico in mania, e che insieme possano causare alterazioni della sostanza grigia e bianca. Tuttavia, non ci sono ancora prove di infiltrazione linfocitaria cerebrale nel disturbo bipolare, quindi sarà necessario aumentare il campione e lo studio per trovare sottopopolazioni candidate su cui fare terapie mirate e fare studi post-mortem per vedere se effettivamente c’è un infiltrato linfocitario a livello del tessuto cerebrale.