Serotonina e Psicopatologia in Psichiatria

La serotonina (5-HT) è uno dei neurotrasmettitori più intriganti del nostro corpo. Scoperta per la prima volta nel sangue e nelle cellule enterocromaffine, la 5-HT è stata inizialmente considerata un agente vasocostrittore, ma solo dopo circa vent’anni è stata scoperta anche nel sistema nervoso centrale (SNC), dove oggi viene considerata uno dei neurotrasmettitori più diffusi, influenti e probabilmente più studiati.

E’ uno dei più importanti neurotrasmettitori che influenzano la salute mentale. Sebbene la maggior parte della serotonina sia distribuita al di fuori del sistema nervoso centrale (SNC) e influenzi una vasta gamma di processi fisiologici in molti organi, il 2% della serotonina presente nel SNC svolge un ruolo fondamentale nell’eziologia di molti disturbi mentali.

Nonostante decenni di ricerche in tutto il mondo, la natura della serotonina rimane ancora in gran parte sconosciuta e il suo ruolo è ancora avvolto in un parziale mistero. Tuttavia, grazie alla grande quantità di dati raccolti sulla 5-HT, gli studiosi hanno potuto descrivere diversi aspetti della sua distribuzione, fisiologia, dei suoi sottotipi recettoriali, del modo di funzionamento e soprattutto della funzione di modulatore di diverse attività sia nel SNC che nel sistema nervoso periferico.

Argomenti chiave dell’articolo:

• Funzione e ruolo modulatorio: La serotonina (5-HT) è un neurotrasmettitore con un ruolo fondamentale nel SNC e nel sistema nervoso periferico. Modula diverse attività, tra cui umore, sonno, appetito, memoria e comportamento.
• Teoria monoaminergica e depressione: L’idea che la depressione derivi da una carenza di monoamine, tra cui la serotonina, ha influenzato la ricerca e la terapia per decenni.
• Antidepressivi e SSRI: I farmaci antidepressivi, come gli SSRI, agiscono aumentando la disponibilità di serotonina nel cervello.
• Limiti dell’ipotesi monoaminergica: La relazione tra serotonina e depressione è complessa e non completamente spiegata dall’ipotesi monoaminergica.
• Biosintesi e ricaptazione: La serotonina è sintetizzata dal triptofano e ricaptata nel neurone presinaptico dal trasportatore SERT.
• Recettori 5-HT: La serotonina agisce su diversi recettori 5-HT, con differenti effetti a seconda del tipo di recettore.
• Serotonina e disturbi psichiatrici: Alterazioni del sistema serotoninergico sono associate a depressione, ansia, disturbo bipolare, disturbi alimentari, schizofrenia e dipendenza.
• Estrogeni e serotonina: Gli estrogeni possono influenzare positivamente l’umore regolando la sintesi e il catabolismo della serotonina.
• Ricerca in corso: La ricerca sul ruolo della serotonina nei disturbi psichiatrici è in continua evoluzione.

Effetti e Proprietà della Serotonina

Tra le sue proprietà la serotonina sembra influenzare una vasta gamma di funzioni fisiologiche, tra cui:

• appetito,
• sonno,
• umore,
• sessualità,
• aggressività/impulsività,
• ritmi biologici,
• controllo motorio,
• memoria,
• apprendimento,
• degenerazione neuronale
• motilità gastrointestinale
• vasocostrizione.

Inoltre, una vasta letteratura scientifica dimostra l’implicazione della 5-HT in una serie di disturbi neuropsichiatrici, compresi quasi tutti i domini della psicopatologia.

Esistono evidenze concrete della sussistenza di disfunzioni nel sistema serotoninergico in vari disturbi psichiatrici come:

• la depressione,
• i disturbi d’ansia,
• i disturbi del comportamento alimentare,
• la schizofrenia,
• i disturbi del controllo degli impulsi,
• l’autismo
• i comportamenti aggressivi.

Infatti, tutte le malattie psichiatriche sembrano essere correlate a disfunzioni della 5-HT e molti dei farmaci psicotropi utilizzati per trattare le condizioni psichiatriche interferiscono più o meno direttamente con il sistema 5-HT.

Nonostante questo, l’entusiasmo iniziale basato sulle teorie classiche che attribuivano alla 5-HT un ruolo centrale nella patofisiologia dei disturbi psichiatrici, oggi appare piuttosto semplicistico e si è attenuato. La complessità dei meccanismi molecolari, cellulari e di rete che sottendono alla funzione della 5-HT richiede una comprensione più dettagliata delle sue modalità di azione e della sua interazione con altri sistemi neurotransmissoriali e neuromodulatori.

In definitiva, l’indagine sulle proprietà e la funzione della serotonina continua ad essere un campo di ricerca affascinante e ancora molto aperto, che promette di fornire importanti informazioni sulle malattie psichiatriche e sul funzionamento del sistema nervoso.

In questa breve revisione cercherò di rappresentare velocemente le conoscenze attuali suo ruolo giocato dalla serotonina nelle principali e maggiormente rappresentate patologie psichiatriche.

Gli albori delle cure antidepressive e la Teoria monoaminergica

Gli anni ’50 hanno visto l’introduzione dei primi due farmaci specificamente antidepressivi: l’iproniazid, un inibitore della monoamino-ossidasi utilizzato nel trattamento della tubercolosi, e l’imipramina, il primo farmaco della famiglia degli antidepressivi triciclici.

L’iproniazid e l’imipramina hanno apportato due fondamentali contributi allo sviluppo della psichiatria: uno di natura socio-sanitaria, consistente in un autentico cambiamento nell’assistenza psichiatrica dei pazienti depressi; e l’altro di natura puramente farmacologica, poiché questi agenti hanno costituito uno strumento di ricerca indispensabile per la neurobiologia e la psicofarmacologia, permettendo, tra le altre cose, la formulazione delle prime ipotesi eziopatogenetiche dei disturbi depressivi ovvero la cosiddetta teoria monoaminergica (o teoria serotoninergica).

L’idea che la depressione sia il risultato di anomalie nelle sostanze chimiche del cervello, in particolare la serotonina è stata influente per decenni e fornisce un’importante giustificazione per l’uso di antidepressivi. Il legame tra abbassamento della serotonina e depressione è stato ampiamente pubblicizzato a partire dagli anni ’80 con l’avvento degli antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), primo fra tutti la fluoxetina. I sondaggi indicano che l’80% o più del pubblico in generale ritiene ormai assodato che la depressione sia causata da uno “squilibrio chimico”.

L’introduzione clinica della fluoxetina, alla fine degli anni ’80, ha nuovamente rivoluzionato la terapia per la depressione, aprendo la strada a nuove famiglie di antidepressivi. Questi nuovi farmaci, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI), hanno offerto opzioni terapeutiche più sicure, con meno effetti collaterali rispetto agli antidepressivi precedenti. Inoltre, hanno fornito ulteriori approfondimenti sul ruolo dei neurotrasmettitori, come la serotonina, nella regolazione dell’umore e nel trattamento dei disturbi depressivi.

Evidenze scientifiche a favore dell’ipotesi serotoninergica

L’ipotesi monoaminergica della depressione suggerisce che i disturbi depressivi siano causati da una carenza di monoamine, in particolare serotonina, noradrenalina e dopamina, nel sistema nervoso centrale. Questa ipotesi ha avuto un ruolo fondamentale nella ricerca sulla depressione e ha guidato lo sviluppo di molti farmaci antidepressivi. Ecco alcune delle prove scientifiche più importanti a sostegno dell’ipotesi monoaminergica della depressione:

1. Efficacia degli antidepressivi: Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) sono farmaci che agiscono aumentando i livelli di serotonina e noradrenalina nel cervello. La loro efficacia nel trattamento della depressione supporta l’ipotesi monoaminergica.
2. Diminuzione dei livelli di monoamine: Studi post-mortem su pazienti depressi hanno rivelato livelli ridotti di serotonina e noradrenalina in diverse aree del cervello, sostenendo l’ipotesi che una carenza di queste monoamine possa contribuire alla depressione.
3. Induzione di sintomi depressivi da deplezione di precursori: La deplezione acuta di triptofano (un precursore della serotonina) o di tirosina (un precursore della noradrenalina e della dopamina) può indurre sintomi depressivi in individui predisposti, sostenendo l’idea che un’alterata funzione monoaminergica possa essere alla base della depressione.
4. Risposta alla terapia elettroconvulsivante (ECT): L’ECT, un trattamento efficace per la depressione grave, è stato dimostrato aumentare i livelli di monoamine nel cervello, sostenendo l’ipotesi monoaminergica della depressione.
5. Studi di imaging cerebrale: La tomografia ad emissione di positroni (PET) e la risonanza magnetica funzionale (fMRI) hanno rivelato anomalie nella funzione e nella struttura delle aree cerebrali coinvolte nella regolazione delle monoamine in pazienti depressi.

Tuttavia, è importante notare che l’ipotesi monoaminergica della depressione non fornisce una spiegazione completa per la complessità dei disturbi depressivi e che altre teorie e meccanismi, come l’infiammazione, la neuroplasticità e la disfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, sono stati proposti per contribuire alla comprensione e al trattamento della depressione.

Nonostante questi progressi, le disfunzioni serotoninergiche non vengono rilevate in tutti i pazienti e solo una parte di essi (~50%) risponde ai farmaci serotoninergici. Inoltre, solo il 30% dei pazienti raggiunge una remissione efficace. Questi rilievi clinici hanno portato alla messa in dubbio della teoria monoaminergica a favore di ipotesi più complesse e articolate e meno semplicistiche.

Ciclo della serotonina a livello sinaptico

La serotonina, o 5-idrossitriptamina (5-HT), è un neurotrasmettitore coinvolto in molte funzioni cerebrali, tra cui l’umore, l’appetito e il sonno. La serotonina viene rilasciata dai neuroni serotoninergici e agisce sui recettori 5-HT e sul trasportatore della serotonina (SERT) a livello della membrana sinaptica.

A livello biochimico, il processo inizia quando la serotonina viene sintetizzata dal triptofano attraverso una serie di reazioni enzimatiche. Successivamente, viene immagazzinata nelle vescicole sinaptiche nei terminali presinaptici dei neuroni serotoninergici. Quando un impulso nervoso arriva al terminale presinaptico, le vescicole si fondono con la membrana presinaptica e rilasciano la serotonina nello spazio sinaptico.

Una volta rilasciata, la serotonina può legarsi a diversi recettori 5-HT sulla membrana postsinaptica del neurone adiacente. I recettori 5-HT sono una famiglia di proteine recettoriali accoppiate a proteine G (GPCR) che si dividono in sette classi (5-HT1 a 5-HT7), ognuna delle quali comprende diversi sottotipi. Quando la serotonina si lega a un recettore 5-HT, viene attivata una cascata di segnalazione intracellulare, che può avere effetti eccitatori o inibitori sulla trasmissione del segnale, a seconda del sottotipo di recettore e del tipo di cellula coinvolta.

Il trasportatore della serotonina (SERT) è una proteina integrale di membrana localizzata sulla membrana presinaptica del neurone serotoninergico. Il SERT è responsabile della ricaptazione della serotonina dallo spazio sinaptico al neurone presinaptico, terminando l’azione della serotonina e regolandone i livelli nello spazio sinaptico. La serotonina si lega al SERT e viene trasportata attraverso la membrana presinaptica attraverso un processo di cotrasporto sodio-dipendente. Una volta all’interno del neurone presinaptico, la serotonina può essere immagazzinata nelle vescicole sinaptiche per un successivo rilascio o degradata dall’enzima monoammino ossidasi (MAO) per essere eliminata.

La modulazione dei recettori 5-HT e del trasportatore SERT è il bersaglio di molte terapie farmacologiche per il trattamento di disturbi psichiatrici come la depressione e l’ansia. Ad esempio, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) agiscono bloccando il SERT e aumentando la disponibilità di serotonina nello spazio sinaptico, potenziando così la trasmissione serotoninergica.

La famiglia dei recettori 5-HT1 per la serotonina

La famiglia dei recettori 5-HT1 è la classe più numerosa di recettori della serotonina, con 5 sottotipi che condividono una certa omologia e si trovano in diverse regioni cerebrali. I recettori 5-HT1A sono ampiamente espressi nella corteccia, nelle aree limbiche, nei nuclei del raphe e nelle aree extrapiramidali, come la substantia nigra, il caudato-putamen e il cervelletto. Essi possono innescare vari meccanismi di segnalazione, specifici per regione e cellula, e mediare diverse azioni.

La serotonina svolge un ruolo cruciale nella modulazione dei segnali di guida neuronale per plasmare l’insieme delle connessioni nel cervello, ruolo mediato dalla famiglia di recettori 5-HT1. Come detto, anche la plasticità corticale nell’età adulta può essere modificata dall’attività dei recettori 5-HT1. Ad esempio, la segnalazione indotta dai recettori 5-HT1 per il fattore neurotrofico cerebrale (BDNF) può mediare la riorganizzazione sinaptica implicata nelle azioni antidepressive degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), in particolare come è stato possibile vedere per gli antidepressivi ad azione rapida come l’esketamina.

Questa modulazione della plasticità corticale e della riorganizzazione sinaptica ha importanti implicazioni per la comprensione e il trattamento dei disturbi dell’umore. Gli antidepressivi che agiscono sui recettori 5-HT1A, come gli SSRI, potrebbero migliorare l’efficacia del trattamento attraverso il potenziamento della plasticità corticale e la promozione della formazione di nuove connessioni neurali. Inoltre, la capacità dei recettori 5-HT1 di modulare le risposte delle cellule neuronali ai segnali guida potrebbe avere un impatto sullo sviluppo del cervello e sulla suscettibilità a disturbi dell’umore in seguito a stimoli ambientali.

In sintesi, la famiglia dei recettori 5-HT1, in particolare il recettore 5-HT1A, svolge un ruolo cruciale nella modulazione della plasticità corticale e della formazione delle connessioni neurali nel cervello. Questa conoscenza può contribuire allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per i disturbi dell’umore e alla comprensione dei meccanismi di azione degli antidepressivi attualmente disponibili.

Neurobiologia della Sertralina

L’indagine sulla neurobiologia della depressione rappresenta un esempio di come vecchie teorie quali appunto la nota teoria monoaminergica sull’origine della depressione, possano essere riconcepite in base alle ultime scoperte scientifiche.

Negli anni ’70, si credeva che la depressione fosse causata da un deficit nella neurotrasmissione della 5-HT, la cosiddetta ipotesi serotoninergica elaborata a partire dalla scoperta di Roland Kuhn, psichiatra ricercatore svizzero che nel 1957 scopri il ruolo antidepressivo dell’imipramina (la prima molecola ad azione antidepressiva della storia assieme, come detto, all’iproniazid). Da allora una combinazione di prove provenienti da studi sulla deplezione del triptofano, sui livelli dell’acido 5-idrossiindolacetico nel liquido cerebrospinale, rilievi neuroendocrini, autopsie e modelli di laboratorio sembravano confermare la presenza di un ridotto funzionamento del sistema 5-HT nella depressione.

Tuttavia, un’analisi critica di quei risultati avrebbe potuto rilevare fin dall’inizio che accanto a molte prove della teoria monoaminergica c’erano però anche disconferme di tale ipotesi eziopatogenetica della depressione.

Nonostante ciò, tutte queste prove hanno favorito la diffusione degli inibitori selettivi del reuptake di 5-HT (SSRI) nella pratica clinica, uno dei più grandi successi della psicofarmacologia che ancora oggi gode di ampio utilizzo essendo gli antidepressivi tra i farmaci più prescritti tra i medici di base dopo le benzodiazepine.

In sintesi, la depressione e la sua relazione con il sistema 5-HT rimane ancora un campo di ricerca in evoluzione che richiede ulteriori indagini per comprendere appieno le complesse dinamiche biochimiche e neuronali sottostanti. Tuttavia, gli studi passati e attuali, compresi quelli che hanno prodotto risultati negativi (non in linea con la teoria), hanno contribuito a una migliore comprensione della depressione e hanno portato a importanti innovazioni terapeutiche come appunto i farmaci antidepressivi noti come SSRI o inibitori del re-uptake della serotonina.

Oggi giorno grazie alle nuove acquisizioni in campo psicofarmacologico è possibile -e anche necessario- riconoscere che, sebbene l’impatto dell’ipotesi serotoninergica sulla patofisiologia dei disturbi psichiatrici sia stato significativo e sia considerato un paradigma, potrebbe richiedere un aggiornamento. La sertralina potrebbe non essere l’unica, ma piuttosto una delle molte parti importanti del sistema nervoso centrale coinvolte nella patofisiologia della depressione e di molte altre condizioni patologiche.

Attualmente, sia i clinici che i ricercatori riconoscono i limiti delle precedenti scoperte e tendono ad affrontare i nuovi dati pubblicati con maggior cautela e attenzione.

Recenti ipotesi biologiche propongono che il ruolo della serotonina nella depressione (e in altri disturbi che coinvolgono alterazioni serotonergiche) faccia parte di una rete complessa che include il sistema immunitario e l’organismo nel suo complesso.

La 5-HT come modulatrice del cablaggio neuronale

I nuclei del rafe sono un gruppo di nuclei neuronali situati nella regione del tronco encefalico, lungo la linea mediana. Sono composti da diversi nuclei, tra cui il rafe dorsale, il rafe mediale e il rafe caudale. Sono principalmente coinvolti nella produzione e nella regolazione della serotonina, i neuroni della 5-HT si proiettano ampiamente per innervare molte regioni cerebrali.

Dai nuclei del rafe le fibre serotoninergiche si proiettano a varie aree del cervello, inclusa la corteccia prefrontale, l’amigdala, l’ippocampo e il talamo. La serotonina prodotta dai nuclei del rafe modula l’attività di queste aree cerebrali, influenzando una vasta gamma di funzioni cognitive, emotive e comportamentali.

Vi sono prove che la 5-HT duranto lo sviluppo del cervello svolga ruoli chiave nel cablaggio del cervello sia modulando l’innervazione della 5-HT sia influenzando l’organizzazione sinaptica all’interno delle strutture cortico limbiche. Queste azioni sono mediate da 14 diversi recettori 5-HT, con espressione specifica per ogni regione cerebrale.

Queste evidenze sulla funzione della serotonina (5-HT) durante lo sviluppo del cervello suggeriscono che questo neurotrasmettitore svolga un ruolo cruciale nella formazione e nel mantenimento delle connessioni neurali e nella regolazione dell’organizzazione sinaptica nelle strutture cortico-limbiche.

Inoltre è stato suggerito che la serotonina giochi un ruolo anche nella riorganizzazione sinaptica durante l’età adulta: i neuroni della 5-HT hanno la capacità insolita di rigenerarsi e rinnervare le regioni cerebrali in seguito a insulti come lesioni cerebrali, stress cronico o sviluppo alterato; insulti che provocano disconnessione del sistema serotoninergico e spesso causano depressione, ansia e compromissione cognitiva.

Il fatto che la serotonina possa anche essere coinvolta nella riorganizzazione sinaptica durante l’età adulta è interessante, in quanto suggerisce che i neuroni serotoninergici possano mostrare una notevole plasticità e capacità rigenerativa anche in età avanzata. Questa proprietà potrebbe essere particolarmente rilevante per la comprensione e il trattamento di disturbi come la depressione, l’ansia e le compromissioni cognitive, che spesso sono associati a un malfunzionamento o a una disconnessione del sistema serotoninergico.

Serotonina e Ormoni

La ricerca proveniente sia da studi su animali sia su esseri umani ha contribuito all’aumento delle conoscenze riguardo l’interazione tra il sistema serotoninergico e gli steroidi gonadici.

Gli steroidi gonadici (androgeni e estrogeni), noti anche come ormoni sessuali, sono sostanze chimiche prodotte principalmente dalle gonadi (ovaie nelle donne e testicoli negli uomini) e, in misura minore, dalle ghiandole surrenali. Questi ormoni svolgono un ruolo cruciale nella regolazione della crescita, dello sviluppo e del funzionamento del sistema riproduttivo.

Gli steroidi gonadici hanno anche effetti su altri sistemi e processi corporei, tra cui la salute delle ossa, la regolazione del metabolismo energetico, la funzione cognitiva e il mantenimento dell’umore.

I recettori degli steroidi gonadici sono situati in tutto il sistema nervoso centrale, in particolare nell’amigdala, ippocampo, prosencefalo basale, corteccia, cervelletto, locus ceruleus, nuclei del rafe del mesencefalo, ghiandola pituitaria e ipotalamo.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che gli estrogeni riducono l’attività degli enzimi MAO-A e MAO-B che degradano i neurotrasmettitori, inclusa la serotonina, e aumentano l’attività della triptofano idrossilasi, l’enzima che limita la velocità di sintesi della serotonina. Inoltre, gli estrogeni regolano il trasportatore della serotonina (SERT) e influenzano l’espressione di vari sottotipi di recettori della serotonina.

Altri studi sugli animali hanno mostrato che la somministrazione di estrogeni può ridurre la densità dei recettori della serotonina nell’amigdala, ippocampo e corteccia, e ridurre il legame dei recettori nei nuclei del rafe dorsale e nell’ipotalamo.

Questi studi suggeriscono che gli estrogeni possono influenzare l’umore, il comportamento e le funzioni cognitive. Alcune conseguenze potrebbero includere:

1. Gli estrogeni possono influenzare positivamente l’umore attraverso la regolazione degli enzimi coinvolti nella sintesi e nel catabolismo della serotonina. Questo potrebbe spiegare, almeno in parte, le variazioni dell’umore osservate nelle donne durante il ciclo mestruale o in menopausa, quando i livelli di estrogeni fluttuano.
2. Gli estrogeni possono avere un ruolo protettivo contro la depressione in alcune donne, agendo sui meccanismi serotoninergici. La terapia ormonale sostitutiva (HRT) è stata utilizzata in alcuni casi per il trattamento della depressione nelle donne in menopausa con risultati variabili.
3. Gli estrogeni possono influenzare le funzioni cognitive, come l’apprendimento e la memoria, attraverso l’azione sui recettori della serotonina nel cervello. Una diminuzione dei livelli di estrogeni, come quella osservata durante la menopausa, potrebbe essere associata a un declino delle funzioni cognitive in alcune donne.

È importante sottolineare che queste conseguenze derivano principalmente da studi sugli animali e che gli effetti degli estrogeni sulla serotonina possono variare negli esseri umani.

Pertanto, ulteriori ricerche sono necessarie per comprendere appieno il ruolo degli estrogeni nella regolazione dei sistemi serotoninergici.

Serotonina e Depressione Maggiore

La depressione maggiore è una delle più importanti patologie mentali associate a un’alterata attività serotoninergica nel cervello. Gran parte degli studi hanno dimostrato che i recettori della serotonina sono associati alla depressione maggiore. Tuttavia, i risultati di questi studi variano. Alcuni hanno trovato che il potenziale di legame dei recettori 5-HT1A è inferiore nei soggetti con MDD rispetto ai controlli, mentre altri hanno trovato differenze significative tra i pazienti con MDD e i controlli.

Il ruolo dei recettori della serotonina e dei trasportatori della serotonina (SERT) è associato alla depressione maggiore (DM), sebbene vi sia una certa variabilità nei risultati degli studi condotti sino ad oggi.

Il ruolo dei trasportatori della serotonina (SERT), che influenzano il livello di attività serotoninergica, è stato anche esaminato in studi di neuroimaging. La tomografia ad emissione di positroni (PET) viene utilizzata proprio per esaminare queste associazioni e per indagare l’occupazione di SERT da parte degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), i farmaci antidepressivi per antonomasia. Anche in questo caso, i risultati degli studi sono variabili. Alcuni studi hanno dimostrato che una minore disponibilità di SERT nel mesencefalo è correlata alla depressione, mentre altri studi hanno presentato risultati contraddittori.

In sintesi, il ruolo dei recettori della serotonina e dei trasportatori della serotonina (SERT) nella depressione maggiore è supportato da molteplici studi, sebbene vi sia una certa variabilità nei risultati. La tomografia ad emissione di positroni (PET) è uno strumento importante per indagare queste associazioni e per esaminare l’efficacia del trattamento con SSRI. Tuttavia, è fondamentale considerare le discrepanze negli studi e continuare a investigare le complesse relazioni tra la serotonina e la depressione.

Estrogeni, Serotonina e Depressione

La connessione tra ormoni, serotonina (5-HT) e disturbi mentali è stata studiata soprattutto nei disturbi dell’umore.

La depressione è più comune nelle donne rispetto agli uomini e questa differenza inizia già durante la pubertà.

Si è osservato che le donne più sensibili allo stress hanno maggiori probabilità di sviluppare un disturbo dell’umore. In particolare le donne tendono a manifestare sintomi come tristezza e senso di colpa, mentre gli uomini sono più inclini ad arrabbiarsi o ad essere irritabili.

Alcune donne sono sensibili ai cambiamenti ormonali nel loro corpo anche quando sono ancora entro il normale intervallo fisiologico e ciò potrebbe essere dovuto alla loro costituzione genetica.

Il disturbo disforico premestruale (PMDD) per esempio è una grave forma di sindrome premestruale (PMS) che può causare sintomi depressivi e non a caso le donne affette da PMDD rispondono bene a determinati farmaci SSRI e l’assunzione di contraccettivi orali può contribuire a stabilizzare il loro umore.

Le donne in gravidanza hanno un rischio maggiore di depressione nelle ultime settimane di gravidanza e dopo il parto tanto che alcune donne con una storia di depressione potrebbero aver bisogno di continuare a prendere farmaci antidepressivi durante la gravidanza. Allo stesso modo la menopausa è un altro momento in cui le donne vivono cambiamenti ormonali imprevedibili, che possono aumentare la probabilità di sviluppare depressione.

In sintesi, gli estrogeni e altri ormoni influenzano il modo in cui il cervello utilizza la serotonina e alcune donne potrebbero rispondere meglio ai farmaci quando hanno più estrogeni nel corpo. Comprendere la relazione tra questi fattori può contribuire a sviluppare terapie più personalizzate ed efficaci per il trattamento dei disturbi dell’umore nelle donne.

Disturbi dell’Umore e Bipolarismo

Un’attività serotoninergica alterata è associata anche al disturbo bipolare e si ritiene che tale meccanismo possa essere molto complesso. Tuttavia, i risultati degli studi PET e SPECT sono contrastanti e potrebbero essere influenzati dalla presenza di farmaci o dalla diversa gravità della malattia considerata (le differenze biologiche tra il disturbo bipolare di tipo I e II potrebbero anche svolgere un ruolo).

Durante gli episodi depressivi, i pazienti con disturbo bipolare possono presentare sintomi simili a quelli osservati nel disturbo depressivo maggiore, inclusa una riduzione dell’attività serotoninergica. Alcuni studi hanno suggerito che le persone affette da disturbo bipolare possono avere una minore densità di recettori e trasportatori della serotonina, il che potrebbe contribuire a una ridotta funzione serotoninergica.

In particolare, alcuni studi condotti con la tecnica di neuroimaging PET hanno riscontrato un aumento del potenziale di legame dei traportatori di membrana SERT nei soggetti con disturbo bipolare non trattati farmacologicamente e risultati simili sono stati riportati anche in uno studio incentrato sui recettori 5-HT1A. Inoltre, uno studio con la SPECT ha rilevato una diminuzione della disponibilità di SERT nei soggetti in fase eutimica (ovvero con un umore normale) affetti da disturbo bipolare di tipo I in terapia farmacologica, ma non in quelli affetti da disturbo bipolare di tipo II.

Questi risultati suggeriscono che la disponibilità di SERT potrebbe non essere l’unico biomarcatore per il disturbo bipolare, ma che i risultati potrebbero anche essere influenzati dalla presenza di farmaci o dalla gravità della malattia. Inoltre, è importante considerare che le caratteristiche biologiche del disturbo bipolare di tipo I e II sono diverse tanto che alcuni studi suggeriscono che l’attività serotoninergica alterata possa essere correlata alla gravità dei sintomi associati al tipo di disturbo bipolare.

D’altra parte, durante gli episodi maniacali o ipomaniacali, potrebbe esserci un aumento dell’attività serotoninergica. Tuttavia, la relazione tra la serotonina e la mania non è ancora completamente compresa, e alcuni studi suggeriscono che la mania possa essere più strettamente correlata a un aumento dell’attività del sistema dopaminergico piuttosto che a quello serotoninergico.

Per comprendere meglio questa relazione, sono necessarie ulteriori ricerche che prendano in considerazione queste variabili e le differenze biologiche tra i diversi tipi di disturbo bipolare.

Serotonina e Disturbi d’Ansia

Gli studi suggeriscono che l’attività serotoninergica potrebbe essere associata ai disturbi d’ansia, sebbene le prove rimangano incostanti.

Alcuni studi hanno riscontrato un’associazione tra l’attività serotoninergica e i disturbi d’ansia, mentre altri non hanno trovato alcuna associazione o solo una relazione debole.

Per esempio, è stato riscontrato un potenziale di legame ridotto per il SERT e per i recettori 5-HT2A nei soggetti con disturbo ossessivo-compulsivo non trattati farmacologicamente. Inoltre, alcuni studi hanno trovato che l’occupazione di SERT da parte della paroxetina (un farmaco SSRI) era maggiore nei pazienti con disturbo d’ansia sociale. Altri autori hanno trovato un potenziale di legame con 5-HT1A significativamente più basso in diverse aree limbiche e paralimbiche del cervello.

Tuttavia, un altro studio preliminare su un piccolo campione di pazienti con disturbo d’ansia generalizzato non ha mostrato differenze significative riguardo al livello di occupazione del SERT rispetto a un gruppo di controllo senza questo disturbo.

In sintesi, la relazione tra l’attività serotoninergica e i disturbi d’ansia rimane incerta e controversa. Alcuni studi indicano un’associazione tra i due, mentre altri non sembrano conferme.

È importante continuare a investigare questa relazione per determinare se esiste un legame definitivo tra l’attività serotoninergica e i disturbi d’ansia e, in tal caso, quale sia la natura di tale legame.

PTSD nelle donne

Le donne hanno il doppio delle probabilità rispetto agli uomini di sviluppare il disturbo post-traumatico da stress (PTSD). Una possibile spiegazione di questa discrepanza potrebbe risiedere nel fatto che le donne sono più frequentemente esposte ad abusi sessuali e violenze. Tuttavia, è importante sottolineare che entrambi i sessi sono a rischio di sviluppare il PTSD in seguito a eventi traumatici di elevata gravità.

In questo contesto, è interessante analizzare il ruolo degli ormoni e delle differenze fisiologiche tra i sessi nella risposta allo stress e nella regolazione delle emozioni.

Quando il corpo è sottoposto a stress, l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) rilascia cortisolo per ripristinare l’equilibrio, ovvero l’omeostasi endocrina. Tuttavia, nei soggetti affetti da PTSD, i livelli di cortisolo tendono a essere cronicamente bassi. Gli estrogeni, ormoni sessuali femminili, potrebbero aumentare la responsività dell’asse HPA allo stress, influenzando in tal modo la risposta emotiva e fisiologica delle donne rendendo ragione di questa maggiore suscettibilità.

Inoltre esistono differenze tra i sessi nella attività mediatrice della serotoninergica sull’asse HPA che si traducono in variazioni nella secrezione di cortisolo: alcuni studi hanno esaminato il legame tra i livelli di cortisolo e le fasi del ciclo mestruale ed è stato riscontrato che le donne nella fase luteale potrebbero avere risposte migliorate al cortisolo sotto stress.

L’uso di contraccettivi orali può provocare una risposta al cortisolo attenuata, riducendo il cortisolo libero bioattivo. Durante la fase luteale, le donne potrebbero sperimentare maggiori ricordi intrusivi spontanei, suggerendo che il ciclo mestruale al momento del trauma potrebbe influenzare la suscettibilità di una donna a sviluppare il PTSD.

In sintesi, le differenze di genere nella suscettibilità allo sviluppo del disturbo post-traumatico da stress possono essere attribuite a vari fattori, tra cui l’esposizione a traumi specifici, le differenze ormonali e fisiologiche nella risposta allo stress e la regolazione delle emozioni. Ulteriori ricerche sono necessarie per comprendere appieno queste differenze e per sviluppare strategie terapeutiche personalizzate per affrontare il PTSD in modo efficace.

Disturbo Ossessivo nel genere femminile

Il disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) colpisce l’2% della popolazione generale e le donne risulterebbero maggiormente inclini a sviluppare ossessioni e compulsioni legate alla contaminazione o alla pulizia. Questi sintomi tendono a peggiorare nella fase luteale del ciclo mestruale e nel periodo post-partum.

Oggi si sa che l’insorgenza o il peggioramento del DOC possono essere innescati o esacerbati dai cambiamenti riproduttivi, in particolare durante i periodi premestruale, pre/post-partum.

I trattamenti ormonali potrebbero essere utili nella modulazione dei sintomi del DOC, poiché il disturbo è influenzato sia dai sistemi serotoninergici che dopaminergici e potrebbe coinvolgere anche l’ossitocina. La ricerca suggerisce inoltre che le donne con una storia di sintomi dell’umore durante il periodo premestruale sono più suscettibili alle fluttuazioni ormonali potendo andar eincontro ad un peggioramento o acuirsi del DOC.

In sintesi, il DOC è un disturbo complesso influenzato da diversi fattori, tra cui le differenze di genere, le fluttuazioni ormonali e le dinamiche dei neurotrasmettitori.

Serotonina e Disturbi Alimentari

L’anoressia nervosa e la bulimia nervosa sono disturbi del comportamento alimentare le cui cause sono ancora in fase di studio e dibattito. Si pensa che una combinazione di fattori genetici e stress possa predisporre una persona a sviluppare questi disturbi. Tra i fattori biologici, la serotonina riveste un ruolo importante nella regolazione dell’appetito e del comportamento alimentare.

La serotonina agisce come un segnale di sazietà e influisce sulla composizione dei pasti, in particolare riducendo l’apporto di carboidrati.

Alcuni studi su animali hanno mostrato che diversi farmaci serotoninergici, come la fenfluramina, la fluoxetina e la sertralina, riducono l’appetito stimolando specifici recettori della serotonina. Inoltre, l’attivazione di questi recettori è stata associata a una riduzione del consumo di cibo.

Alti livelli di un metabolita della serotonina, l’acido 5-idrossi-indolacetico (5-HIAA), ritrovati in pazienti affetti da anoressia nervosa è stato associato a tratti ossessivi e alterazioni dell’appetito tipici di questi pazienti.

La ricerca si è concentrata anche sulla genetica e sul ruolo dei geni che codificano per proteine coinvolte nella patogenesi dei disturbi alimentari. Ad esempio, un polimorfismo nel gene 5-HT2A è stato associato alla predisposizione familiare all’anoressia nervosa. Tuttavia, i risultati di questi studi non sono sempre coerenti e richiedono ulteriori indagini.

La fisiopatologia alla base dei disturbi alimentari è simile a quella dei disturbi dell’umore e coinvolge un malfunzionamento del sistema serotoninergico. Di conseguenza, la comorbilità tra disturbi dell’umore, in particolare il disturbo depressivo maggiore e disturbi alimentari è significativa.

Bassi livelli di 5-HT sono associati all’impulsività, un tratto centrale nella bulimia nervosa, e sia i tratti impulsivi che quelli compulsivi sono stati associati a disfunzioni della serotonina e a polimorfismi nel gene del trasportatore della serotonina.

DCA e Estrogeni

Sia la serotonina che gli estrogeni esercitano un’influenza fisiologica sulle regioni cerebrali coinvolte nel senso della fame con una tendenza generale che indica che livelli ridotti di 5-HT corrispondono a un aumento dei comportamenti alimentari. Gli studi sugli animali mostrano che uno stato ipoestrogenico in ratti ovariectomizzati porta ad un aumento del peso corporeo e dell’assunzione di cibo e la supplementazione di estradiolo riduce l’assunzione di cibo e il peso corporeo.

Gli effetti degli estrogeni sulle regioni cerebrali hanno effetti a valle sui sistemi ormonali coinvolti nella fame e nella sazietà, con il periodo della pubertà che rappresenta un momento ad alto rischio per lo sviluppo di un disturbo alimentare. La fase di esordio di un disturbo alimentare può iniziare con cambiamenti nel ciclo mestruale dovuti a cambiamenti ormonali che a loro volta interagiscono con i sistemi estrogenici e serotoninergici, portando a disregolazione emotiva e disinibizione comportamentale. Ne conseguono potenzialmente episodi di abbuffate che a loro volta portano a strategie compensative come il vomito autoindotto, l’eccesso di attività fisica e la restrizione dietetica.

La disregolazione del ciclo mestruale e la riduzione dell’estrogeno disponibile esacerbano il malfunzionamento del sistema serotoninergico cerebrale.

Alcune pratiche finalizzate alla perdita di peso, come la restrizione alimentare nell’anoressia associate all’aumento dei livelli di stress, provocano un aumento del funzionamento dell’asse HPA con conseguenti elevazione del cortisolo. Questo porta a inibire il rilascio dell’ormone luteinizzante ipofisario e la secrezione di estrogeno/progesterone ovarico, con comparsa di cicli mestruali irregolari o amenorrea nelle donne con anoressia nervosa o bulimia nervosa. Anche le abbuffate peggiorano durante le fasi del ciclo mestruale in cui l’estrogeno è basso e il progesterone è alto.

Oggi si sa che lo stato ipoestrogenico che si ritrova solitamente nelle donne con anoressia nervosa può portare a tassi di successo inferiori delle terapie con SSRI.

In conclusione, la fisiopatologia dell’anoressia nervosa e della bulimia nervosa è collegata all’interazione tra i sistemi serotoninergico ed estrogenico, con ricadute sul senso di fame o e della sazietà.

Serotonina e Schizofrenia

La psicosi schizofrenica è una condizione in cui una persona perde il contatto con la realtà e può sperimentare deliri e allucinazioni.

Gli studi hanno indagato il ruolo della serotonina (5-HT) nelle psicosi seguendo tre linee di ricerca principali:

• effetti psicotomimetici di sostanze serotoninergiche,
• alterazioni del metabolismo serotoninergico nei pazienti psicotici e
• l’azione di farmaci serotoninergici nel ridurre i sintomi psicotici.

Alcuni composti come l’LSD hanno effetti allucinogeni e psicotomimetici che sono stati collegati all’interazione con il sistema serotoninergico. Anche altri composti allucinogeni, come la mescalina e la psilocibina, sembrano agire attraverso meccanismi serotoninergici.

Alcuni studi hanno osservato un aumento dei livelli di serotonina nel sangue e nelle piastrine dei pazienti affetti da schizofrenia. Tuttavia, i risultati di questi studi sono contrastanti e non forniscono una visione chiara del ruolo della serotonina nelle psicosi.

Gli antipsicotici atipici, un gruppo di farmaci usati per trattare la schizofrenia e altre psicosi, hanno dimostrato di avere un’azione sui recettori serotoninergici, in particolare sui recettori 5-HT2A. Questi farmaci agiscono sia sui sintomi positivi (deliri, allucinazioni) che negativi (ritiro sociale, appiattimento affettivo) delle psicosi. Tuttavia, non è chiaro se la serotonina sia l’unico fattore coinvolto nella comparsa dei sintomi negativi.

È stato proposto che il sistema serotoninergico possa interagire con il sistema dopaminergico in modi che potrebbero essere associati alla schizofrenia. Tuttavia, al momento, mancano prove solide di neuroimaging che supportino questa ipotesi.

Gli studi di tomografia ad emissione di positroni (PET) e di tomografia a emissione di fotone singolo (SPECT) non hanno rilevato una diminuzione significativa dei recettori 5-HT o dei trasportatori della serotonina (SERT) nei soggetti affetti da schizofrenia.

Questi risultati suggeriscono che, sebbene sia stata avanzata l’ipotesi di un’interazione tra i sistemi serotoninergico e dopaminergico nella schizofrenia, le prove attuali non sono sufficienti a confermare o confutare questa teoria. Di conseguenza, è importante continuare a esplorare il ruolo del sistema serotoninergico nella schizofrenia e nel suo trattamento, utilizzando metodi di neuroimaging e altre tecniche di ricerca per ottenere una migliore comprensione delle possibili interazioni tra questi sistemi neurotrasmettitori.

Serotonina e Dipendenze Patologiche

È stato proposto che la disfunzione serotoninergica possa essere associata a comportamenti di dipendenza, come l’alcolismo, il tabagismo e l’uso di droghe. Tuttavia, le prove da studi di neuroimaging sono scarse e i risultati sono inconcludenti.

Alcuni studi hanno riscontrato una disponibilità di SERT ridotta nel tronco cerebrale degli alcolisti, mentre altri hanno riscontrato una disponibilità di SERT più elevata tra i fumatori rispetto ai non fumatori.

Per quanto riguarda l’uso di eroina, i risultati sono contrastanti, con alcuni studi che indicano una disponibilità di SERT simile tra gli utilizzatori di eroina e i controlli sani e altri che suggeriscono che la disponibilità di SERT può essere associata a una maggiore probabilità di ricaduta tra gli ex utilizzatori di eroina.

Anche per quanto riguarda l’uso di altre sostanze, come la cocaina, le prove sono limitate. Uno studio sugli animali ha indicato che l’autosomministrazione acuta di cocaina potrebbe indurre livelli più elevati di disponibilità di SERT, mentre uno studio SPECT su esseri umani ha riscontrato una disponibilità di SERT aumentata in pazienti con dipendenza da cocaina in fase di astinenza acuta.

In sintesi, la relazione tra il sistema serotoninergico e la dipendenza rimane da chiarire e le prove attuali sono scarse e spesso non definitive.

Serotonina e Disturbi del Carattere

Il tratto di nevroticismo del carattere, caratterizzato da instabilità emotiva, ansia e irritabilità, può essere associato a disturbi dell’umore e all’attività serotoninergica. Uno studio PET ha rivelato che un maggiore potenziale di legame di SERT era correlato al nevroticismo in maschi sani, mentre un livello più elevato di legame del recettore 5-HT2A frontolimbico è stato riportato in individui con una storia familiare di disturbi dell’umore. Questi risultati suggeriscono che l’attività serotoninergica può essere un fattore importante nella predisposizione a disturbi nella regolazione delle emozioni.

Allo stesso modo, una minore disponibilità di SERT è stata riscontrata in individui con disturbo di personalità borderline, un disturbo caratterizzato da instabilità emotiva e relazionale. Questi studi suggeriscono che un’attività serotoninergica ridotta potrebbe essere collegata a una scarsa interazione sociale, che a sua volta può contribuire a ulteriori problemi di salute mentale.

Studi recenti hanno anche indicato che una minore disponibilità di SERT è correlata a un livello inferiore di sostegno sociale percepito, un fattore associato allo stress e alle malattie mentali indotte dallo stress. Inoltre, la disponibilità di SERT è stata associata alla percezione dello stress.

Serotonina e Aggressività

Gli studi suggeriscono che esista una relazione tra serotonina e aggressività, anche se la natura esatta di questa relazione non è chiara. Livelli bassi di acido 5-idrossiindolacetico nel liquido cerebrospinale, sono stati collegati a un aumento dell’aggressività e alla perdita di controllo degli impulsi sia in primati non umani che in individui con disturbo di personalità antisociale. Tuttavia, livelli elevati di serotonina nel sangue sono stati associati a una storia di violenza negli uomini.

Inoltre, test genetici hanno mostrato una correlazione significativa tra il polimorfismo del gene del SERT (5-HTTLPR) e alcuni tratti dei disturbi di personalità, per cui le donne risulterebbero più inclini a mostrare tratti evitanti e tratti di disturbo ossessivo-compulsivo della personalità, mentre gli uomini sono meno propensi ad avere tratti di disturbo ossessivo-compulsivo della personalità.

Questi risultati suggeriscono che la relazione tra serotonina e aggressività potrebbe essere complessa e influenzata da vari fattori, tra cui differenze di genere e predisposizioni genetiche. Ulteriori ricerche sono necessarie per comprendere meglio questa relazione e come potrebbe essere utilizzata per prevenire o trattare comportamenti violenti o aggressivi.

Conclusioni

La funzione precisa della serotonina (5-HT) nei disturbi psichiatrici rimane poco chiara nonostante l’ampia ricerca condotta nel corso di diverse decadi.

Numerose evidenze sostengono l’associazione tra il sistema serotoninergico e la depressione maggiore (MDD) e altri disturbi dell’umore. Tuttavia, sebbene i dati farmacologici suggeriscano una relazione tra la serotonina e i disturbi d’ansia, i risultati degli studi di imaging sono ancora insufficienti e non conclusivi. Inoltre, l’associazione tra serotonina e schizofrenia, il disturbo psichiatrico più grave, non è stata dimostrata attraverso studi di neuroimaging. Infine l’associazione tra dipendenza e sistema serotoninergico potrebbe essere complessa, poiché la direzione dei suoi effetti rimane poco chiara.

Nel campo, sono ampiamente accettate due nozioni chiave:

• In primo luogo, le disfunzioni del sistema serotoninergico non possono essere esclusivamente associate a specifiche condizioni psichiatriche, ma piuttosto a sintomi e dimensioni condivise tra diversi disturbi.
• La seconda, correlata alla prima, è che l’ipotesi serotoninergica è diventata meno casuale e tende a essere più completa rispetto alle prime ipotesi degli anni 70.

Questa visione tiene conto di diverse variabili, come le interazioni della serotonina con altri neurotrasmettitori, con i neuropeptidi, gli ormoni e le neurotrofine, ma anche della sua capacità di regolare emozioni, motivazioni, cognizioni e comportamenti che possono portare a diverse presentazioni cliniche.

Queste diverse espressioni cliniche possono essere il risultato di una vulnerabilità individuale influenzata da diversi fattori come la genetica, gli eventi della vita e gli stress ambientali.

In altre parole, la serotonina (5-HT) rimane e probabilmente continuerà a essere un tema di grande interesse nella neuropsichiatria, costituendo una sfida per la ricerca e una storia infinita. Ci si augura che questo ci permetta di decifrare uno dei misteri più affascinanti della nostra natura e porti a sviluppare interventi farmacologici e psicosociali realmente innovativi ed efficaci in un’ampia varietà di disturbi psichiatrici.

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